CHARGE

(12.10.2011)

STRESZCZENIE

Zespół CHARGE początkowo zdefiniowano jako nieprzypadkowe występowanie anomalii takich jak: Coloboma, wady serca, atrezja nozdrzy tylnych, opóźniony wzrost i rozwój, niedorozwój narządów płciowych, anomalie uszu / głuchota. W 1998 r. grupa ekspertów określiła główne klasyczne 4C, którymi są: zarośnięcie nozdrzy tylnych, Coloboma, charakterystyczne uszy/dysmorfia czaszki anomalie nerwowe/jednostronne porażenie nerwu twarzowego(z ang: 4C- „Choanal atresia, Coloboma, Characteristic ears and Cranial nerve anomalies) oraz drobne kryteria zespół CHARGE. Opisywano przypadki o występowaniu wszystkich czterech cech głównych, trzech głównych, bądź też cechach bardzo drobnych, które mogą wskazywać na występowanie zespołu CHARGE. Jednakże, nie byłoby osób genetycznie utożsamianych z zespołem CHARGE bez klasycznego zarośnięcia nozdrzy tylnych i coloboma. Ilość przypadków zespołu CHARGE waha się od 0.1-1.2/10 000 i zależy od fachowego rozpoznania. Coloboma dotyka głównie siatkówki. Większych i mniejszych wad wrodzonych serca (najczęściej sinicze wady serca, bardzo często tetralogia Fallota) występują w 75-80% pacjentów. Atrezja nozdrzy tylnych może być błoniasta lub kostna, dwustronna lub jednostronna. Upośledzenie umysłowe jest zmienne z ilorazem inteligencji (IQ) od normalnego do głębokiego upośledzenia umysłowego. W rozwoju zewnętrznych narządów płciowych zdarza się występowanie cech kobiecych u mężczyzn i na odwrót, jednak jest to mniej widoczne u kobiety. Nieprawidłowości w budowie ucha to klasyczne stwierdzenie z 4C ( Characteristic ears) uszy o nieprawidłowych kształtach, dysmorfia małżowin usznych, wady słuchu (przewodzących i / lub głuchota nerwowa, waha się od łagodnej do ciężkiej). Wiele nerwów czaszkowych ma wspólną dysfunkcję.
Fenotyp dla zespołu CHARGE jest wschodzący. Mutacje w genie CHD7 wykrywane są u ponad 75% pacjentów z zespołem CHARGE. Dzieci z zespołem CHARGE wymagają intensywnego postępowania medycznego, jak również licznych zabiegów chirurgicznych. Muszą być także uważnie obserwowane, ponieważ niektóre ukryte problemy są często zapomniane. Jednym z problemów jest dostosowanie karmienia tych dzieci, które czasami wymaga „agresywnego” podejścia. Bardzo często dzieci z CHARE nie umieją połykać, mają dysfagię, refluks. Nieumiejętność połykania utrzymuje się nawet latami. W miarę jak dziecko rozwija się, wymaga dostosowania usług terapeutycznych, interwencji behawioralnych i farmakologicznych, z dostępem do edukacji włącznie.


Nazwa choroby / synonimy

CHARGE [Coloboma, wada serca (Heart defect), atrezja nozdrzy tylnych ( Atresia choanae), opóźniony wzrost i rozwój (Retarded growth and development), niedorozwój narządów płciowych (Genital hypoplasia), anomalie uszu / głuchota (Ear anomalies/deafness)

Zespół Hall-Hittner
Asocjacje CHARGE po raz pierwszy opisano w 1979 roku przez Halla Hintera na podstawie badań wśród 17 dzieci z wieloma wadami wrodzonymi, które zostały uznane przez zarośnięcie nozdrzy tylnych jako dzieci z asocjacja CHARGE[1]. W tym samym jeszcze roku, Hittner stwierdził ten zespół u 10 dzieci z colobomą oka i wielu anomaliami wrodzonymi [2], dlatego zespół jest również nazywany zespołem Hall-Hittnera[3]. Akronim CHARGE użyto pierwszy raz w 1981 roku [4]. Anomalie występujące w CHARGE zdarzają się razem częściej niż można by oczekiwać. Kryteria diagnostyczne wymagają obecności czterech z sześciu cech CHARGE. W ciągu ostatnich 15 lat na specyfikę tego wzorca wad wrodzonych osiągnęła poziom, że wielu lekarzy jest w stanie rozpoznać zespół CHARGE [1].

Kryteria diagnostyczne

Wraz z rosnącym doświadczeniem, stało się jasne, że kryteria diagnostyczne CHARGE, pierwotnie proponowane 4C[4], wymaga dalszego udoskonalenia. Grupa ekspertów-genetyków i pediatrów rozwojowych określiła główne i pomocnicze kryteria zespołu CHARGE w 1998 r. [5]. Główne kryteria to te ustalenia, które występują powszechnie w zespole CHARGE, ale zdarza się, że są one stosunkowo rzadkie żeby występowały razem. Dlatego też stworzono tzw. kryteria mniejsze.

Rozpoznanie zespołu CHARGE należy rozważyć u każdego noworodka z colobomą, zarośnięciem nozdrzy tylnych, asymetrycznym porażeniem nerwu twarzowego lub charakterystycznymi uszami. Osoby o wszystkich czterech cechach głównych (klasyczne 4C lub trzech głównych i trzech cechach bardzo drobnych, mogą mieć zespół CHARGE [5]. U niektórych dzieci obecność rozszczepu wargi i podniebienia może zastąpić zarośnięcie nozdrzy tylnych, ponieważ dwie wady rzadko występują razem. Niektóre funkcje CHARGE są trudne do wykrycia w okresie noworodkowym, dlatego diagnoza musi być rozpatrzonaw okresie niemowlęcym jeżeli występuje jeden lub dwa z głównych kryteriów i kilka cech niewielkich. Zespół CHARGE może występować również w przypadku osoby nie mającej coloboma lub zarośnięcia nozdrzy tylnych [7].

Epidemiologia

Prawdziwa częstość występowania zespołu CHARGE nie jest znana, z szacunków od 0.1-1.2/10, 000 żywych urodzeń. Badania krajowego nadzoru chorych z zespołem CHARGE zostało przeprowadzone przez Kanadyjski Program Pediatric nadzoru (CPSP) z września 2001 r. - 2004 r. [8]. Największa częstość występowania zespołu CHARGE w Kanadzie oszacowano na 1:8,500 żywych urodzeń [9]. Prawdziwa częstość występowania zespołu CHARGE zgłoszonych w skali międzynarodowej mogą być zatem zaniżone [10].

Opis kliniczny

Zespół CHARGE obejmuje następujące wady:

Coloboma
Coloboma –wada wrodzona o charakterze malformacji polegająca na rozszczepie różnych struktur anatomicznych oka. Istnieją takie patologie, jak:
* rozszczep tęczówki (coloboma iridis),
* rozszczep siatkówki (coloboma retinitis),
* rozszczep soczewki (coloboma lentis),
* rozszczep nerwu wzrokowego (coloboma nervi optici),
* rozszczep powieki (coloboma palpebrae).

Coloboma często jest izolowaną wadą, może być jednostronna lub dwustronna i może mieć wpływ tylko na tęczówki lub rozszerzyć w siatkówce, czy tylko w siatkówce. Widzenie może być normalne lub osłabione Coloboma siatkówki jest bardziej rozpowszechnione niż tęczówka i może występować z colobomą nerwu wzrokowego. Wady wrodzone oczu odnotowano aż w 80% pacjentów z zespołem CHARGE, przy czym coloboma siatkówki jest najczęściej występującą wadą oczu w tym zespole [11]. Bardzo ważne są badania wzroku łącznie z badaniem nerwu wzrokowego [12].Szczelina oka (coloboma oculi) powstaje wskutek niecałkowitego zamknięcia szczeliny naczyniówkowej kielicha ocznego. Ubytek może dotyczyć wszystkich struktur oka, od nerwu wzrokowego przez siatkówkę do tęczówki. Ubytek może dotyczyć wszystkich struktur oka, od nerwu wzrokowego przez siatkówkę do tęczówki i ciała rzęskowego, a stopień zmian w poszczególnych strukturach może być bardzo różny. Linia zamknięcia pierwotnej szczeliny naczyniówkowej przebiega na dolno-przyśrodkowej powierzchni kielicha ocznego, dlatego widoczny rozszczep tęczówki w lewym oku stwierdza się na godzinie 7, a w prawym na godzinie 5., a stopień zmian w poszczególnych strukturach może być bardzo różny. Objawy kliniczne zależą od stopnia uszkodzenia struktur oka. Niewielki rozszczep tęczówki nie wiąże się z żadnym ubytkiem widzenia, natomiast coloboma nerwu wzrokowego i siatkówki skutkuje ślepotą odcinkową (amaurosis segmentalis). Ponadto często gałka oczna wykazuje dodatkowe wady: Objawy kliniczne zależą od stopnia uszkodzenia struktur oka. Niewielki rozszczep tęczówki nie wiąże się z żadnym ubytkiem widzenia, natomiast coloboma nerwu wzrokowego i siatkówki skutkuje ślepotą odcinkową (amaurosis segmentalis). Ponadto często gałka oczna wykazuje dodatkowe wady: oczopląs, małoocze, zaćmę albo zez.
Wady serca
Wrodzone wady serca występują w 75-80% pacjentów z zespołem CHARGE. Najczęstsze poważne wady serca to tetralogia Fallota (33%). Inne częste wady dotyczą przetrwałego przewodu tętniczego, występowaniem podwójnych gniazd prawej komory z kanału przedsionkowo-komorowego, wady przegrody komorowej oraz ubytku w przegrodzie międzyprzedsionkowej z lub bez rozszczepem zastawki mitralnej. Pierścienie naczyniowe i bardziej złożone wady serca powinny być przewidywane [13-16].

Atrezja nozdrzy tylnych

Atrezja nozdrzy tylnych to zwężenie lub niedrożność przejścia między jamą nosową i nosowo-gardłowej. Stanowi ona podstawową cechą o wysokim indeksie podejrzenia o zespole CHARGE i powinno skupić uwagę na innych narządach, takich jak oczy i serce. Atrezja nozdrzy tylnych może być błoniaste lub kostne, dwustronne lub jednostronne. Atrezja nozdrzy tylnych dwustronne tylnej (BPCA) okazał się być związane ze zwiększoną śmiertelność noworodków, zwłaszcza jeśli jest związana z wadą serca oraz z atrezja przełyku[13]. Jednak kanadyjski dane epidemiologiczne badania sugerują, że osoby z tej populacji również z poważniejszymi rozpoznaniem klinicznym CHARGE mogą przetrwać [9]. Wielowodzie w ciąży jest postrzegane powszechnie u osób z obustronnym zarośnięciem nozdrzy tylnych, a także mogą występować bez BPCA, prawdopodobnie ze względu na niewystarczającą mechanizm połykania. Przewlekłe infekcje ucha środkowego i głuchota może być powikłaniem zarośniętych nozdrzy tylnych [17].

Opóźnienie wzrostu i rozwoju

Opóźnienie wzrostu i rozwoju umysłowego jest coraz bardziej widoczne w miarę, gdy dziecko rośnie, dojrzewa. Po urodzeniu, dzieci z zespołem CHARGE zazwyczaj mają normalne wagi i długości [18]. Na spowolnienie wzrostu mają wpływ zarówno problemy kardiologiczne jak i układu oddechowego. Dziecko nie może dogonić wzrostu i często jest mniejsze od rówieśników[19]. Jednak wpływ problemów na wzrost w dzieciństwie nie należy lekceważyć. Wczesna diagnostyka i dalsza interwencja na trudności w karmieniu jest niezwykle ważna [20]. Jednak nie tylko trudności z jedzeniem mają wpływ na opóźniony wzrost dziecka z CHARGE czasem spowodowana jest to niedoborem hormonu wzrostu. Większość dzieci w wieku szkolnym z zespołem CHARGE są poniżej trzeciego centyla dla norm fizycznego wzrostu [18],mimo apetytu, samodzielnego jedzenia, często jednak potraw zmiksowanych, papek, ryzyko aspiracji nadal istnieje.

Układ moczowo-płciowy

W rozwoju zewnętrznych narządów płciowych ważne jest wczesne znalezienie wspólnych cech męskich i żeńskich, ale trudniej jest je rozpoznać u kobiety. Małe prącie, agenezja prącia, spodziectwo, wnętrostwo, rozdzielenie na dwie części moszny, zarośnięcie macicy, szyjki macicy i pochwy, niedorozwój wargi i łechtaczki są zgłaszane jako nieprawidłowości narządów i w tym zespole. Często występują również nieprawidłowości nerek : wodonercze, niedorozwój nerek, nerka dwudzielna i refluks dróg moczowych. Odnotowano również hipogonadyzm. Wtórna niewydolność jąder czy jajników jest związane z opóźnieniem w okresie dojrzewania [23,24].

Anomalie w budowie ucha i nerwu czaszkowego

Nieprawidłowości w budowie ucha to klasyczne stwierdzenie w budowie, ukształtowaniu małżowiny usznej [6]. Brak chrząstki ucha zewnętrznego z niedoborem unerwienia nerwu VII (nerwu twarzowego), utrata słuchu, przewodzące i / lub głuchota nerwowa, waha się od łagodnych do ciężkich. Anomalie ucha stwierdzono w 80-100% przypadków [5,7,15,25]. Porażenie nerwów twarzy potwierdza odbiorczy ubytek słuchu. Charakterystyczne nieprawidłowości wykazane przez tomografią komputerową (CT) lub rezonans magnetyczny (MRI) to niedorozwój kowadełka, zmniejszenie liczby obrotów do ślimaka (wada Mondini), a w szczególności brak kanałów półkolistych. Te wyróżniające wyniki radiologiczne są klasyczne dla zespołem CHARGE i mogą być pomocne w diagnostyce podejrzanych przypadków [26]..
Główne kryteria diagnostyczne CHARGE [5] dotyczą nerwów czaszkowych (CN) i ich anomalie, które w tej asocjacji są zwykle asymetryczne. Dysfunkcje nerwów czaszkowych obejmują: CN I (brak węchu) brak lub nieprawidłowości opuszki węchowej są bardzo orientacyjne z zespołem CHARGE [27] CN VII (porażenie nerwu twarzowego), CN IX / X / XI (zaburzenia połykania, refluks i aspiracja treści pokarmowej) oraz CN VIII (odbiorczy ubytek słuchu) [ 14,28]. CN V i CN II mogą także uczestniczyć [29].

Zachowania behawioralne

Istnieje wiele trudnych zachowań, które są wyrażone u osób z zespołem CHARGE. W wielu badaniach [21] z czterech różnych krajów, przy użyciu różnych przyrządów pomiarowych, pojawiły się o zbliżonej tematyce wzorce zachowań u dzieci z zespołem CHARGE [21,22,30-34]. Dzieci z zespołem CHARGE mają stosunkowo niskie umiejętności adaptacyjne, z objawami zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD). Zachowanie takie wynika często z baraku akceptacji środowiska i własnej niepełnosprawności. Mogą na nie mieć wpływ problemy z podnieceniem i samoregulacją. Zachowania osób z zespołem CHARGE w porównaniu do innych zespołów genetycznych, takich jak zespół Downa, zespół Pradera-Williego i zespół Williams [30] i spektrum autyzmu są podobne. Badania potwierdzają, że osoby z zespołem genetycznym nie mają jednakowego typu osobowości. Różnorodność temperamentów i sposobów zachowania uwarunkowana jest cechami wrodzonymi oraz warunkami wychowawczymi i społecznymi jakie otaczały je w dzieciństwie i aktualnie. Większość osób z zespołem genetycznym jest radosna i miła, niezwykle pogodna, o uczuciowej naturze. Taki rodzaj temperamentu występuje częściej u osób, które są akceptowane w swoim środowisku społecznym, były otoczone troskliwą opieką w dzieciństwie, stymulowane i nauczane, dzięki czemu są zdolniejsze umysłowo. Osoby, które są mniej zdolne i wydają się mniej aktywne mogą pozostać raczej powolnymi, a czasem upartymi w latach młodzieńczych. Problemy te często towarzyszą brakowi rozwoju umiejętności porozumiewania się i zdolności rozumowania. Pewne rodzaje zachowań, częste w przypadku małych dzieci, przedłużają się u osób dorosłych z zespołem genetycznym. Do takich zachowań należą: zmiana nastroju, rzucanie przedmiotami, oddalanie się i uciekanie w trakcie spacerów czy z miejsca pracy, koncentracją przy pracy przez dłuższy czas, a także bycie nieustępliwym i niełatwym do opanowania. Kłopoty z zachowaniem nie są związane z poziomem rozwoju umysłowego, lecz z niższym poziomem rozwoju mowy i gorszymi możliwościami porozumiewania i mniejszą zaradnością samoobsługi. Są tacy, choć jest ich niewielu, którzy cierpią na poważne zaburzenia zachowania, takie jak: agresja, drażliwość, nadruchliwość i impulsywność.

Etiologia asocjacji CHARGE

W kluczowym etapie embriogenezy, gdy brak zerwania pierwotnej „błony nosowej” (35 do 38 dzień) dochodzi do zarośnięcia nozdrzy tylnych. Wady serca mogą wynikać z zaburzeń w migracji komórek nerwowych głowy podczas szczytu 4 i 5 tygodni po zapłodnieniu. Przewód ślimakowy zaczyna się rozwijać około 36. dnia, a oczy rozwijają się między dniami 34 i 44 dni od zapłodnienia. Jest to czas, w którym rozwija się wiele nerwów czaszkowych . Wszystkie wady rozwojowe asocjacji CHARGE determinują się na początku w pierwszym trymestrze ciąży. W analizie hybrydyzacji in situ genu CHD7 we wczesnym okresie rozwoju człowieka wykazano dobrą korelację między CHD7 a wadami rozwojowymi obserwowanymi w zespóle CHARGE [35].

Rodzina genów CHD7

Zespół z Uniwersytetu Radboud Nijmegen, Holandia, zidentyfikował przez oparte na macierzach hybrydyzacji porównawczej genomu, mały nakładający się w mikrodelecji w chromosomie 8q12 u dwóch pacjentów z zespołem CHARGE. Gen CHD7, którego heterozygotyczne mutacje lub większe delecje aż do całego genu włącznie obserwuje się u większości pacjentów z zespołem CHARGE to białko należące do rodziny białek wiążących DNA (chromodomain helicase DNA-binding) i bierze udział w epigenetycznej regulacji heterochromatyny chroniąc włókna chromatyny przed patogennymi zmianami. Gen CHD7 zidentyfikowano i uporządkowano, u 17 chorych. Początkowo, tylko u 10 pacjentów zidentyfikowano mutację [36]. Po poprawie procedury sekwencjonowania, mutację stwierdzono u 16 z 17 pacjentów [7]. CHD7 to gen zawierający 38 aksonów. Większość mutacji znalezionych w genie to zatrzymanie lub obcięcie białka. Dotychczas nie znaleziono konkretnego miejsca mutacji i przyjmuje się, że są one rozproszone po całym genie. W dwóch badaniach niezależnych pacjentów z zespołem CHARGE, mutacje wykryto w 69 spośród 107 (64%) pacjentów CHARGE [7] i 64 z 110 (58%) pacjentów CHARGE [25]. Oba badania wymagały pełnego sekwencjonowania genów tego dużego genu. Większość mutacji widoczna jest w badaniu u chorych, którzy spełniają kryteria kliniczne zespół CHARGE, szczególnie, gdy mają brak kanałów półkolistych i opuszki węchowej. Fenotyp CHARGE może być powiązany z mutacjami w obrębie genu CHD7, które dają później początek cechą i zachowaniu dla danej asocjacji. Van Ravenswaaij wykazał, że 26-letnia kobieta z różnymi cechami CHARGE i normalną inteligencją miała pozytywny wynik mutacji CHD7. Johnson zaś poprzez mapowanie zrównoważonej translokacji chromosomów dotkniętych asocjacją bliźniąt jednojajowych potwierdził mutacje związane z CHD7 i tym samym wcześniejsze ustalenia zespołu holenderskiego[37]. To ciekawe, że w kilku badaniach wykazano, u bliźniąt jednojajowych z mutacjami w CHD7 odnotowano niezgodne cechy zespołu, co sugeruje, że genotyp-fenotyp prognoz pozostanie nieprecyzyjny.


Metody diagnostyczne:

Badania genetyczne

• Oznaczenie kariotypu w celu potwierdzenia liczby chromosomów 22, 14 i 9.

• fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH), aby wykluczyć usunięcia 22q11.

• badania mutacji genu CHD7, obecnie dostępne na podstawie objawów klinicznych. Technologia molekularna jest korzystna ze względu na wykrywanie usuniętego białka. Metodę FISH dla genu CHD7 używa się rzadko [36,38].

• porównawcza hybrydyzacja genomu-należy rozważyć u pacjentów z zespołem CHARGE i normalnymi wynikami analizy mutacji genu CHD7.

Badania biochemiczne

Badanie azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny, elektrolitów i wapnia należy oznaczać w celu oceny czynności nerek i wykluczenia hipokalcemii. Jeżeli wyniki badań wskazują hipokalcemię, limfocyty T powinny być oceniane pod kątem sekwencji DiGeorge'a.

Badania hormonalne

• W przypadku hypogenitalizmu i wnętrostwa, ważne jest badanie hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) i ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG). Badania powinny być przeprowadzane w celu oceny przysadki gruczołów płciowych osi (musi być zakończone w ciągu czterech pierwszych miesięcy życia lub w okresie dojrzewania). Hormon wzrostu (GH) poziom stymulacji powinny zostać zbadane, aby wykluczyć niedobór GH jako przyczyny opóźnienia wzrostu.

• Badania przesiewowe w celu wykluczenia hipogonadyzmu hipogonadotropoweg we wczesnym okresie dojrzewania.

Badania serca

Echokardiogram serca powinien być przeprowadzony do identyfikacji i / lub wykluczenia wrodzonej wady serca. Monitorowanie EKG metodą Holtera powinny być wykorzystywane do wykrywania zaburzeń rytmu.

Badanie słuchu

Testy audiologiczne oraz audiometria odpowiedzi pnia mózgu i słuchu powinna być przeprowadzona w celu udokumentowania rodzaju i nasilenia przewodzących i odbiorczy ubytków słuchu. Badania te często wymagają powtarzania wraz z dorastaniem dziecka.
Badanie wzrokuWizualna analiza, elektroretinogram, oraz badanie funkcjonalne wzroku powinny być prowadzone w celu identyfikacji stopnia utraty wzroku [11,12].


Badanie radiologiczne

Szkieletowe badanie powinno być przeprowadzone, aby wykluczyć wady szkieletu, zwłaszcza kręgosłupa szyjnego. Skolioza jest bardziej rozpowszechnione w zespole CHARGE niż wcześniej opublikowane wyniki [41].
Radiologiczne badania powinny obejmować skanowania DEXA osteoporozy.

 Badania gastrologiczne

Badania gastrologiczne i oceny żywienia w zależności od nasilenia problemów żywienia pomocne w diagnostyce mogą być takie badania jak: kontrastowe badanie radiologiczne przełyku, ezofagoskopia z pobraniem materiału do badania histologicznego i mikrobiologicznego, manometria przełyku, ewentualnie tomografia komputerowa klatki piersiowej. Dzieci powinny być pod opieką gastroenterologa i zespołu do nauki żywienia. Badania powinny być przeprowadzone w celu zdiagnozowania zaburzenia połykania, funkcjonowania przełyku oraz perystaltyki, występowania refluksu żołądkowo-przełykowego (GER ) i zapobieganiu aspiracji pokarmu[13,20].

 Tomografia komputerowa CT, rezonans magnetyczny MRI

CT głowy i / lub MRI, w tym obrazowanie doczesne kości należy wykonać, aby wykluczyć wady rozwojowe mózgu i zdiagnozować uszkodzone formacje: kosteczek ucha środkowego, kanałów półkolistych i ślimaka. Szczegółowe wizualizacje radiologiczne: dróg węchowych, oddechowych i nerwów czaszkowych są pożądane ponieważ obrazowania dróg może być znamienne dla zespołu CHARGE [27].

 USG jamy brzusznej

USG jamy brzusznej i cystografię mikcyjną oddawania moczu należy wykonywać, aby wykluczyć anomalie nerek.

Diagnostyka różnicowa

Niektóre cechy z asocjacji CHARGE pokrywają się z innymi zespołami w tym: asocjacja VACTERL, zespół DiGeorge'a [42], zespół VCFS, zespół kociego oka.Ponadto, różne nieprawidłowości strukturalne chromosomów odnotowano u dzieci z coloboma, zarośnięcie nozdrzy tylnych, i / lub wady serca (niektóre przykłady: usunięcie 18q22.3-qter, powielanie 2q37.3-qter, usunięcie 3p25.1-PTER, usunięcie 22q11.1-qter, powielanie 14q22-q24.3 i powielania 8q22-qter). Chociaż nadal bardzo rzadko, od czasu odkrycia mutacji genu CHD7, odnotowano kilku pacjentów z submikroskopowym usunięciem 8q12, który zawiera gen CHD7 [42].
Ważne jest, aby wykluczyć submikroskopowe usunięcie chromosomów 22q11 w analizie FISH u wszystkich pacjentów z podejrzeniem zespołu CHARGE, zwłaszcza tych z niedorozwojem grasicy i hipokalcemią. Nieprawidłowości PAX2 mogą prowadzić do niewydolności nerek i colobomy oka, ale także kilka innych cech zespółu CHARGE obserwowano u tych dzieci [43].
Niedorozwój mięśnia dźwigacza ust i wada serca, pokrywa się nie tylko z asocjacją CHARGE ale i zespołem podniebienno-sercowo-twarzowym (zespół VCFS).Hiperwitaminoza witamin A może powodować wady ucha, twarzy, serca i nerwów czaszkowych czyli wady podobne do CHARGE . Warto zaznaczyć, iż nawet niewielki nadmiar witaminy A jest szkodliwy dla dziecka rozwijającego się w łonie matki (efekt teratogenny).
Poradnictwo genetyczne

W większości przypadków asocjacja CHARGE jest sporadycznie występującym przypadkiem w rodzinie. Obecność CHARGE powinna skłonić do szczegółowej oceny członków rodziny, w tym rodziców. Istnieje wiele zespołów genetycznych, w których dysfunkcje narządów nakładają się. Należą do nich: zespół DiGeorge'a, Vater, zespół Goldenhara. Wszystkie dzieci, dorośli z podejrzeniem CHARGE powinnni mieć konsultacje w poradni genetycznej. Odkrycie genu CHD7 doprowadziło do wniosku, że większość pacjentów z zespołem CHARGE ma autosomalny dominujący gen. Przewidywanie ponownego wystąpienia wady genetycznej u potomstwa rodziców, których dziecko jest obciążone mutacją CHD7 a także mozaicyzm linii zarodkowej, zostały już zidentyfikowany przez zespół Baylora[25] i niezależnie przez grupę Vissers [36]. Udokumentowane ryzyko nawrotu empiryczne jest około 2%. Dwa oddzielne badania wykazały, że zaawansowany wiek ojca jest związany w rzadkich przypadkach z występowaniem CHARGE [44,45]. Niedawne odkrycie genu będzie miał wpływ na poradnictwo genetyczne i prenatalne kwestii diagnozy.

Diagnostyka prenatalna

Większość zaburzeń związanych z zespołem CHARGE są trudne do zdiagnozowania przed urodzeniem przez USG o ile nie ma wysokiego prawdopodobieństwa wystąpienia wielowodzia. Jednak poprzez USG można wykryć anomalie uszu zewnętrznych, zarośnięcie nozdrzy tylnych, agenezję kanałów półkolistych i powinno prowadzić do podejrzewania, że dziecko może mieć zespół CHARGE. Ponadto arhinencephalia oraz agenezja kanałów półkolistych to dwie stałe cechy u płodów z zespołem CHARGE i genu CHD7 [35]. Jeśli na usg występują wspomniane wyżej nieprawidłowości u płodu wtedy w diagnostyce prenatalnej jest możliwe dzięki biopsji kosmówki lub amniopunkcji wykrycie genu CHD7
.
Wychowanie, opieka nad dzieckiem z zespołem CHARGE

Dzieci z zespołem CHARGE wymagają intensywnego postępowania medycznego, jak również licznych zabiegów chirurgicznych. Najczęściej u noworodków z zespołem CHARGE zaraz po urodzeniu widoczna jest sinica z powodu zarośnięcia nozdrzy tylnych i / lub wad wrodzonych serca lub rzadziej przetoki tchawiczo-przełykowej. Podstawowym działaniem po urodzeniu dziecka z CHARGE powinna być stabilizacja dróg oddechowych i wsparcie krążenia [5].

U wszystkich pacjentów z podejrzeniem zespołu CHARGE powinna być przeprowadzona konsultacja kardiologiczna. Jeśli życie dziecka zależy od utrzymania drożności przewodu tętniczego należy zacząć podawanie prostaglandyn w celu utrzymania drożności przewodowego. Niektóre dzieci wymagają tracheostomii ze względu na chroniczne problemy dróg oddechowych i / lub refluks żołądkowo-przełykowego oraz ze względu na aspirację treści pokarmowej i / lub własnej wydzieliny. Dzieci z zespołem CHARGE wymagają rehabilitacji z powodu trudności w karmieniu. Często muszą być poddane gastrostomii, jejunostomii. Refluks żołądkowy GER może być wskazanie do fundoplikacji. Intubacja do różnych zabiegów chirurgicznych ze względu na występujące w tym zespole przewężenia górnych dróg oddechowych i / lub atrezje może być trudna dlatego anestezjolog i otolaryngolog powinni być obecni przy planowanej operacji.

Każde niemowlę z podejrzeniem zespołu CHARGE powinno mieć pełne badanie wzroku przez okulistę, z obserwacją co trzy do sześciu miesięcy, w zależności od zaangażowania oka. Światłowstręt jest często poważnym problem, który mogą złagodzić przyciemniane okulary lub wizjer z ciemnym brzegiem. W obecności porażenie nerwu twarzowego, pacjenci powinni unikać bliznowacenia rogówki za pomocą sztucznych łez.

Aparaty słuchowe powinny być stosowane tak szybko, jak utrata słuchu jest udokumentowana. Częstego formowania słuchawki jest konieczne, ponieważ ucho może być początkowo bardzo małe i chrząstki ucha mogą być niewystarczające do aparatu słuchowego. Implanty ślimakowe z powodzeniem sprawdzają się u pacjentów zespołem CHARGE. Dzieci z zespołem CHARGE, którzy przechodzą implantację ślimakową powinny nadal uczyć się języka migowego równolegle z ich ekspresją szkolenia mowy [46]. Dostosowanie form edukacyjnych i terapeutycznych, rehabilitacja słuchu i wzroku powinna zostać zaproponowane na początku życia dziecka [44-46].

W zakresie zagadnień endokrynologicznych, płeć terapii sterydowej została wykorzystana do wzrostu prącia i zejście jąder w mężczyźni z zespołem CHARGE. Podstawowym zastosowaniem testosteronu jest opóźnienie i niepełna męska dojrzałość płciowa w okresie dojrzewania. Również kobiety często wymagają hormonalnej terapii w okresie dojrzewania [23]. Hormonalna terapia jest również wskazana w zapobieganiu osteoporozy [24].

Nierozwiązane kwestie/pytania

"Czy wczesne rozpoznanie i leczenie dzieci z zespołem CHARGE przynosi poprawę ich leczenia, zachowania i dobrego samopoczucia?"

Oczywiście, wczesne wykrycie problemów medycznych będzie miało wpływ na ostateczne rokowanie. Mimo to, że liczba problemów medycznych w zespole CHARGE jest bardzo liczna i populacja tych dzieci jest bardzo podatna na różne problemy kliniczne rokowania w różnych tych kwestiach jest zależna od szybkości opieki medycznej i wsparcia.

"Czy istnieje genotyp / fenotyp korelacji pomiędzy różnymi mutacjami w genie CHD7?"

W badaniu 110 pacjentów [25] wykazano, że występowanie zespołu wad wrodzonych takich jak: wada sercowo-naczyniowa, coloboma i asymetrii twarzy są wspólne w zespole CHARGE spowodowane przez mutacje w genie CHD7. Dalsze badania tego genu pozwoli zrozumieć genotyp / fenotyp korelacji w zespole CHARGE.

"Czy istnieje odrębny fenotyp zachowania w zespole CHARGE i to koreluje z mutacja w genie CHD7?"

Widzimy, że pewne wzorce zachowań, takich jak zaburzenia obsesyjno-kompulsywne czy też zaburzenia autystyczne sa widoczne w zespole CHARGE.

LITERATURA

1.

Hall BD: zarośnięcie nozdrzy tylnych i związane z nimi wiele nieprawidłowości.

J Pediat 1979, 95:395-398. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL

2.

Hittner H, Hirsch N, Kreh G, Rudolph: Colobomatous mikroftalmia, choroby serca, utrata słuchu, a upośledzenie umysłowe: zespół.

J Pediatr Zez Ophthalmol 1979, 16:122-128. PubMed Abstract OpenURL


3.

Graham JM Jr: rozpoznawalny zespół w związku CHARGE: Hall-Hittner zespół.

Am J Med Genet 2001, 99:120-123. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL

4.

Pagon RA, Graham JM Jr, Zonana J, Young SL: Coloboma, wrodzoną wadą serca i zarośnięcie nozdrzy tylnych z wielu anomalii: stowarzyszenie CHARGE.

J Pediat 1981, 99:223-227. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


5.

Blake KD, Davenport SLH, Hala BD, Hefner MA, Pagon RA, Williams MS, Lin AE, Graham JM Jr: CHARGE stowarzyszenia: aktualizacja i dla głównego pediatry.

Clin Pediatr (Phila) 1998, 37:159-173. PubMed Abstract OpenURL


6.

SLH Davenport, Hefner MA, Mitchell JA: Widmo cechy kliniczne w zespole CHARGE.

Clin Genet 1986, 29:298-310. PubMed Abstract OpenURL


7.

Jongmans M, Admiraa R, van der Donk K, Vissers L, Baas, Kapusta L, van Hagen J, Donnai D, de Ravel T, Veltman J, van Kessel, de Vries B, Brunner H, Hoefsloot L, van Ravenswaaij C: zespół CHARGE: fenotypowych spektrum mutacji genu CHD7.

J Med Genet 2005, 43:306-314. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


8.

Blake KD, Issekutz KA, Smith IM, Prasad C, Graham JM Jr: Częstość występowania i rozpowszechnienia syndrom CHARGE. [Http://www.CPS.ca] webcite

CPSP raport roczny 2002 i 2003 OpenURL


9.

Issekutz KA, Smith IM, Prasad C, Graham JM Jr, Blake KD: analizy epidemiologicznej z zespołem CHARGE: wstępne wyniki kanadyjskich badań.

Am J Med Genet 2005, 133:309-317. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


10.

J Harris, Robert E, Kallen B: Epidemiologia zarośnięcie nozdrzy tylnych ze szczególnym odniesieniem do stowarzyszenia CHARGE.

Pediatrics 1997, 99:363-367. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL

11.

Russell-Eggitt IM, Blake KD, Taylor D, Wyse RK: Oko w związku CHARGE.

Br J Ophthalmol 1990, 74:421-426. PubMed Abstract OpenURL

12.

McMain K, Robitalle J, K Blake Wood E, Smith I, Temblay F, J Johnston, Beis J: Eye in Charge. [Http://www.chargesyndrome.ca/TheEyeInCHARGE.htm.] Webcite

2005 roku. PubMed Abstract OpenURL


13.

Blake KD, Russell-Eggitt IM, Morgan DW, Ratcliffe JM, Wyse RKH: Kto rządzi? Multidyscyplinarne leczeniu pacjentów z stowarzyszenie CHARGE.

Arch Dis Child 1990, 65:217-223. PubMed Abstract OpenURL


14.

Lin AE, Siebert JR, Graham JM Jr wad rozwojowych ośrodkowego układu nerwowego, układu w stowarzyszeniu CHARGE.

Am J Med Genet 1990, 37:304-310. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


15.

Tellier AL, Cormier-Daire V, Abadie V, Amiel J, Sigaudy S, D Bonnet de Lonlay-Debeney P, Morrisseau Durand-MP, Hubert P, Michel JL, Jan D, Dollfus H, Baumann C, Labrune P, Lacombe D, Philip N, LeMerrer M, Briard ML, Munnich, Lyonnet S: zespół CHARGE: Raport z 47 przypadków i przegląd.

Am J Med Genet 1998, 76:402-409. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


16.

Cyran SE, Martinez R, S Daniels, Dignan PSJ, Kaplan S: Widmo wrodzoną wadą serca w związku CHARGE.

J Pediat 1987, 110:576-580. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


17.

Keller JL, Kacker: zarośnięcie nozdrzy tylnych, stowarzyszenie CHARGE i wrodzone zwężenie nosa.

Otolaryngol Clin Północnej Am 2000, 33:1343-1351. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


18.

Blake KD, Kirk JM, Ur E: Wzrost w związku CHARGE.

Arch Dis Child 1993, 68:508-509. PubMed Abstract OpenURL


19.

Searle L, Blake KD: zespół CHARGE od urodzenia do dorosłości: osoba poinformowała o od 0 do 33 lat.

Am J Med Genet 2005, 133:344-349. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


20.

Dobbelsteyn C, Marche DM, Blake KD, Rashid M: Early ustnej wrażeń zmysłowych i rozwoju żywienia u dzieci z zespołem CHARGE: raport z pięciu przypadkach.

Dysfagia 2005, 20:89-100. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


21.

Smith IM, Nichols SL, Issekutz K, Blake K, kanadyjski Dzieci Surveillance Program: Zachowanie profili i objawy autyzmu w zespół CHARGE: wstępne kanadyjski danych epidemiologicznych.

Am J Med Genet 2005, 133:248-256. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL

22.

Hartshorne TS, Grialou TL, Parker KR: autystycznych zachowań w zespół CHARGE.

Am J Med Genet 2005, 133:257-261. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


23.

Blake KD, Salem-Hartshorne N, Abi Daoud M, Gradstein J: młodzieży i dorosłych w kwestii zespołem CHARGE.

Clin Pediatr (Phila) 2005, 44:151-159. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


24.

Forward K, Cummings E, Blake K: zdrowie kości u młodzieży i dorosłych z zespołem CHARGE.

2005, w druku.


25.

Lalani SR, Safiullah AM, Fernbach SD, Harutyunyan KG, Thaller C, Peterson LE, McPherson JD, Gibbs RA, Biały LD, Hefner M, Davenport SL, Graham JM, Bacino CA, Szkło NL, Towbin JA, Craigen WJ, Neish SR , Lin AE, Belmont JW: Widmo CHD7 Mutacje w 110 osób z zespołem CHARGE oraz korelacji genotyp-fenotyp.

Am J Hum Genet 2006, 78:303-314. PubMed Abstract | Wydawca Pełny tekst | PubMed Central Pełna OpenURL Tekst

26.

Amiel J, Attiee-Bitach T, Marianowski R, Cormier-Daire V, Abadie V, Bonnet D, Gonzales M, Chemouny S, Brunelle F, Munnich, Manach Y, Lyonnet S: Temporal anomalii kości zaproponowany jako główne kryterium diagnozy z zespołem CHARGE.

Am J Med Genet 2001, 99:124-127. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


27.

Chalouhi C, Faulcon P, Le Bihan C, Hertz-Pannier L, Bonfils P, Abadie V: węchowe oceny u dzieci: wniosek do zespołu CHARGE.

Pediatrics 2005, 116: E81-88. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


28.

Byerly KA, Pauli RM: zaburzenia nerwów czaszkowych w związku CHARGE.

Am J Med Genet 1993, 45:751-757. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


29.

Lawand C, Prasad C, Graham JM, Blake KD: Anomalie nerwów czaszkowych w CHARGE Stowarzyszenie / Syndrome [streszczenie].

Zdrowia Dziecka Paediatr 2003, 08:26 B. OpenURL


30.

Graham JM Jr, Rosner B, Dykens E, Visootsak J: Zachowanie cech zespół CHARGE (Hall-Hittner zespół) porównanie z zespołem Downa, zespół Pradera-Williego i zespół Williams.

Am J Med Genet 2005, 133:240-247. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


31.

Hartshorne TS, Hefner M, S Davenport: Zachowanie w zespół CHARGE: wprowadzenie do specjalnego tematu.

Am J Med Genet 2005, 133:228-231. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


32.

Trip J, van Stuijvenberg M, Dikkers FG, Pijnenburg MW: Zmniejszenie trudnych zachowań i wspieranie efektywnego uczenia się dzieci z zespołem CHARGE.

Am J Med Genet 2005, 133:273-277. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL

33.

Brown D: CHARGE Syndrome "Zachowania": Wyzwania i Adaptions?

Am J Med Genet 2005, 133:268-272. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


34.

Bernstein V, Denno LS: powtarzające się zachowania w zespole CHARGE: diagnostyka różnicowa i możliwości leczenia.

Am J Med Genet 2005, 133:232-239. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


35.

Sanlaville D, Etchevers HC, Gonzales M, Martinovic J, Clement-Ziza M, Delezoide AL, Aubry MC, Pelet, Chemouny S, Cruaud C, Audollent S, Esculpavit C, Goudefroye G, Ozilou C, Fredouille C, Joye N, Morichon-Delvallez N, Dumez Y, Weissenbach J, Munnich, Amiel J, Encha-Razavi F, Lyonnet S, Vekemans M, Attie-Bitach T: fenotypowa spektrum zespołem CHARGE u płodów z CHD7 mutacji obcinania koreluje z ekspresji podczas rozwoju człowieka .

J Med Genet 2005, 43:211-317. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


36.

Vissers LE, van Ravenswaaij CM, Admiraal R, Hurst JA, de Vries BB, Janssen IM, van der Vliet WA, Huys EH, de Jong PJ, Hamel BC, Schoenmakers EF, Brunner HG, Veltman JA, van Kessel AG: Mutacje w nowego członka rodziny genów chromodomain powodować zespół CHARGE.

Nat Genet 2004, 36:955-957. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


37.

Johnson DS, Morrison N, Grant L, Turner T, Fantes J, Connor JM, Murday VA: Potwierdzenie CHD7 jako przyczyna stowarzyszenie CHARGE identyfikowane poprzez mapowanie zrównoważona translokacja chromosomów w dotkniętych bliźniąt jednojajowych.

J Med Genet 2006, 43:280-284. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL

38.

Arrington C, Cowley B, Nightingale D, Zhou H, Brothman, Viskochil D: Interstitial usunięcia 8q11.2-q13 z wad wrodzonych stowarzyszenia CHARGE.

Am J Med Genet 2005, 133:326-330. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


39.

Meinecke P, Polke, Schmiegelow P: anomalie kończyn w stowarzyszeniu CHARGE.

J Med Genet 1989, 26:202-203. PubMed Abstract OpenURL

40.

Prasad C, Quackenbush EJ, Whiteman D, Korf B: anomalie kończyn w DiGeorge'a i zespołów CHARGE.

Am J Med Genet 1997, 68:179-181. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


41.

Doyle C, Blake K: Skolioza w CHARGE: Skolioza w CHARGE: prospektywne badanie i dwa opisy przypadków.

Am J Med Genet 2005, 133:340-343. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


42.

Emanuel BS, Budarf ML, Sellinger B, Goldmuntz E, Driscoll DA: Wykrywanie mikrodelecji 22q11.2 z z fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH): diagnoza DiGeorge'a (DGS), velo-cardio-facial (VCF), zespół CHARGE stowarzyszenia i conotruncal serca wady rozwojowe.

Am J Hum Genet 1992, 51: A3. OpenURL


43.

Martin DM, Probst FJ, Fox SE, Schimmenti LA, Semina EV, Hefner MA, Belmont JW, Camper SA: Wykluczenie PITX2 mutacji jako jedną z głównych przyczyn stowarzyszenie CHARGE.

Am J Med Genet 2002, 111:27-30. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


44.

Blake KD, Brown D: stowarzyszenie CHARGE patrząc w przyszłość - głos grupy wsparcia rodziny.

Child Health Care Dev 1993, 19:395-409. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL


45.

Tellier AL, Lyonnet S, Cormier-Daire V, de Lonlay P, Abadie V, Baumann C, Bonneau D, Labrune P, Lacombe D, Le Merrer M, Nivelon, Philip N, Briard ML, Munnich: Zwiększona wieku ojca w CHARGE stowarzyszenia.

Clin Genet 1996, 50:548-550. PubMed Abstract OpenURL


46.

Thelin JW, Fussner JC: Czynniki związane z rozwojem komunikacji w zespole CHARGE.

Am J Med Genet 2005, 133:282-290. PubMed Abstract | Wydawca Full Text OpenURL

 



« powrót do listy aktualności

Galeria

spacerowo i rodzinniemoje trzecie urodzinkimoje trzecie urodzinkimoje trzecie urodzinkimoje trzecie urodzinkimoje trzecie urodzinkimoje trzecie urodzinkimoje trzecie urodzinkimoje trzecie urodzinki